黄山市科技“海聚英才·揭榜挂帅”项目，吲达帕胺缓释片质量提升研究

黄山市科技“海聚英才·揭榜挂帅”项目，吲达帕胺缓释片质量提升研究

吲达帕胺缓释片质量提升研究

需求内容：为提高我国仿制药的质量水平、促进整个医药行业的技术发展、保障人民健康服务的迫切需要，对现有品种进行质量提升研究。国外开发研制吲达帕胺缓释片时间不长，投放市场不到20年的时间，属于较新的高血压缓释治疗剂型，是由法国施维雅制药有限公司研制并投放市场的。国内利用缓释技术生产的吲达帕胺产品投放市场的时间也才十几年，目前国内5家取得生产批文的厂家生产的吲达帕胺缓释片仅有一家的质量水平达到与原研一致，无法满足国内市场的需求，其他厂家均未达到原研一致水平，因此进行“吲达帕胺缓释片质量提升研究”势在必行。该项目研究完成后，将为企业提高产品生产技术水平、扩大产品市场竞争力和发展安徽省仿制药医药产业做出更大贡献。本公司生产的吲达帕胺缓释片将在质量和疗效上达到国外产品同等水平，进一步取代进口原研药，减轻国外产品对这一品种的市场价格垄断，解决老百姓“看病难”、“看病贵”等问题。

1、创新配方研究，主要包括不同粒度致孔剂（乳糖）的选择和特定使用比例、HPMC的最佳使用量等。目前市场吲达帕胺制剂主要以普通片剂（2.5mg/片）和缓释片（1.5mg/片）为主，亦有少量缓释胶囊（1.5mg/粒）。普通片剂存在严重降低血钾浓度的副作用，容易引起低血钾症。缓释胶囊4小时、8小时、16小时的释放度明显高于缓释片相同时间点的释放速度，且已超过缓释片的最高限值，呈现突释现象，给患者服药带来安全隐患。目前国内企业生产的缓释片检验结果都符合国家法定标准规定，但不同企业内和企业间产品同一时间点释放度结果差异较大，与原研药相比可能会出现安全但无效、有效但副作用明显、注册标准低等问题。

根据现有产品出现问题，将普通片剂（2.5mg/片）制成缓释片剂（1.5mg/片），根据骨架型缓释剂原理，采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为缓释制剂的亲水凝胶骨架材料、加入适量的黄原胶，利用亲水凝胶骨架材料遇水后膨胀胶凝，产生的胶团阻止其中的药物溶出，作为药物释放的阻滞剂，从而达到减缓药物释放的目的。利用乳糖的溶水性质寻求出合适粒度的致孔剂和使用比例，因不同粒度的致孔剂（乳糖）和使用比例可导致不同的释放度。

骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）的粘度大小对缓释剂的释放机制主要是影响释药速率常数，HPMC量的多少对释放指数影响较大，研究合适的羟丙基甲基纤维素（HPMC）使用量来控制吲达帕胺缓释片的释放速度，使其在PH值为2.0、4.5、6.8、7.0的四种介质中溶出曲线和原研制剂的溶出曲线相一致，达到质量和疗效一致性评价要求中的体外溶出曲线比对要求。

2、创新工艺研究，主要包括特殊生产工艺流程、温度压力等工艺条件、每个工序质量标准等。生产工艺方面，现有的吲达帕胺缓释剂生产工艺通常是湿法制粒工艺，但是湿法制粒有很多缺陷：配方中含有大量的HPMC，采用水作为润湿剂或粘合剂制粒时，会使HPMC迅速生成非常粘稠、大小不一的凝胶团，将部分干粉包裹在内，造成混合均匀性差、释放不均一的问题。在体外溶出试验中，发现在PH值为2.0、4.5、6.8、7.0的四种介质中溶出曲线和原研制剂的溶出曲线有很大的差异，达不到质量和疗效一致性评价要求中的体外溶出曲线比对要求。并且湿法制粒采用的加水、干燥的过程不仅增加了操作流程，加大质量控制环节和难度；并且增加了生产能耗，还降低了生效效率，产品的获得率也较低。干法直接压片工艺具有较大的相对优势，比如，在制造过程中可避免传统制造工艺所带来的水、加热干燥对主药质量的影响，粉末直接混合使主药在片剂中分布更均匀，片剂的均匀度更好，等等。但采用干法压片工艺的同时要保证药物性能，尤其是缓释性能却是有难度的。国内某企业为了采用干法工艺并保证缓释性能，加入共聚维酮VA64。该工艺较为苛刻，需要将主药微粉化，成本高，局限性比较大。所以如何采用干法压片工艺制备性能合格的吲达帕胺缓释药物仍然是一项技术难题。针对这些生产工艺方面的不足，研究粉末直接压片工艺中各方面因素对吲达帕胺缓释片质量的影响，包括详细工艺步骤、温度压力等工艺参数、各工序质量标准等，使得缓释片产品在pH值为2.0、4.5、6.8、7.0的四种介质中的溶出曲线和原研制剂溶出曲线一致，生物等效性BE实验与原研制剂一致，从而使该产品达到质量和疗效与原研制剂的一致性评价要求，同时降低生产能耗，提高生产效率。

3、原研药物研究，主要包括原研药物（参比制剂）的理化性质、有关物质、含量、稳定性、溶出行为、药代动力学等。吲达帕胺缓释片最先由法国施维雅（Servier）公司研发生产上市，商品名为纳催离(natrilix SR)，已被国家药监局确定为一致性评价的参比制剂。深入研究参比制剂的理化性质、有关物质、含量、稳定性、溶出行为、药代动力学等方面指标，作为本公司产品的参比对象，使得本公司产品的技术指标符合或超过参比制剂的技术指标。

4、全面质量研究，主要包括稳定性、有关物质、溶出行为、药代动力学等。目前，国内外药典都没有专门收录吲达帕缓释片的药品质量标准，其中稳定性研究不足是主要方面之一。深入研究产品的稳定性、有关物质、溶出行为、药代动力学等方面技术指标，形成产品全面质量标准，符合或超过参比药品的指标。本项目研究的创新点主要包括配方研究和工艺研究，难点包括参比制剂研究和全面质量研究。

技术指标：通过项目产品研究，开发新的处方工艺、生产工艺对治疗原发性高血压病疗效好的吲达帕胺片进行缓释技术处理后，将有效延长药力持续时间，具有更稳定的平稳降压效果和更小的副作用。与进口制剂比对，质量和疗效达到进口制剂同等水平。达到如下指标：

含量均匀度＜4（标准＜15）；

有关物质：符合规定

吲达帕胺含量（标示百分含量）： 95%～105%（标准90%～110%）

释放度：4小时：22～25%（标准17～27%）

8小时：43～53%（标准35～55%）

16小时：≥85%（标准≥75%）

体外溶出度曲线相似性：f2≥60

BE试验结果吻合度：血药浓度曲线AUC（90-120%），最大血药浓度Cmax（80-135%）

成果形式：申请专利2项，取得授权发明专利1项，新增省级科技成果登记3项。引进中及以上专业技术人才2人，带动企业研发投入300万元。

对揭榜方要求：熟悉药品申报流程，有自己独立的研发团队，包括药理、毒理、药效研究开发实力，熟悉国内外各种法律法规信息、最新药物研发信息、申报注册信息收集，各项目相关技术资料、专利信息、生产信息、市场信息调研、立项等。

现有基础情况：公司经过几年的发展，已经有了一定的产业基础，在设备、人才、技术等各方面已具备了较完善的产业化基础条件，并与高等院校建立了良好的产学研合作关系。公司现有从事研究开发人员12人，占职工总人数的30%，均具有大专及以上学历，高级职称2人，中级职称3人，主要研发人员具有从事药品研究开发的丰富经验。公司建有黄山市缓控释剂工程技术研究中心，取得了多项技术研究成果。公司已取得吲达帕胺缓释片生产批准文号，并规模化生产投放市场，因此根据国家相关文件规定要求，应该对产品进行质量和疗效一致性评价工作。项目产品主要用途，吲达帕胺为磺胺类利尿药，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效的降压药。临床上主要用于原发性高血压治疗。项目的创新水平、产业化前景，吲哒帕胺缓释片属于缓释类型的新型药物技术，服用剂量小、持续时间长、副作用低，大大降低对人体的伤害。适用于各期原发性高血压患者。其综合有效率为92.8%，对轻、中度患者疗效更佳，该药降压作用平稳，适于患者长期服用。公司进行吲达帕胺缓释片质量提升研究，不仅达到有效生物利用度，可使血药浓度更平稳，而且大大增加药物的安全性。通过质量提升研究之后，将进一步提高产品质量，增加药物疗效，进一步获得政府监管和市场需求的认可，也将具有广阔的市场前景。

    产权归属、利益分配：公司委托第三方机构进行研究开发，产品归属我公司独立产权，后期所获得利益均为我公司独立拥有。

项目合作方式：委托研发

项目总投入：300万元

发榜企业：黄山中皇制药有限公司

联 系 人：周世文    13345590959

【黄山文广知识产权】凭借全球化视野和本土化服务优势，为各类企事业单位和个人提供优质高效的知识产权申报、监测、维护以及交易服务，积极助推我国创新驱动发展战略实施。如果您关于国际商标、国际专利、海外公司注册及知识产权相关疑问，联系安徽文广知识产权代理有限公司，联系方式13965191860(微信同号)，我们将竭诚为你服务。